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Thalidomide et traitement des anomalies vasculaires de la maladie de Rendu Osler

Chaire de Médecine expérimentale
Franck Lebrin
p. 8-9

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Mots-clés :

médecine
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Notes de la rédaction

Article paru dans Nature Medicine.
F. Lebrin, S. Srun, K. Raymond, S. Martin, van S. den Brink, C. Freitas, C. Bréant, T. Mathivet, B. Larrivée, J.L. Thomas, H.M. Arthur, C.J. Westermann, F. Disch, J.J. Mager, R.J. Snijder, A. Eichmann, C.L. Mummery. “Thalidomide stimulates vessel maturation and reduces epistaxis in individuals with hereditary hemorrhagic telangiectasia”. NatMed., 16 : 420-8, 2010.

Texte intégral

1Au début des années 1960, la thalidomide, prescrite notamment pour combattre les nausées du premier trimestre de grossesse, a entraîné la naissance dans le monde de quelque 10 000 enfants porteurs de malformations des membres, provoquant un scandale de sécurité sanitaire sans précédent qui entraîna son retrait du marché. En dépit de cet effet tératogène, il était apparu dès cette époque que la thalidomide présentait néanmoins des propriétés pharmacologiques originales, en particulier comme modulateur du système immunitaire, de l’inflammation et comme inhibiteur de la croissance des vaisseaux sanguins (angiogenèse). Ainsi, la thalidomide a été réintroduite progressivement sur le marché pour des maladies graves, en l’absence d’autres options thérapeutiques, notamment contre les myélomes multiples (cancer touchant les globules blancs), les maladies auto-immunes ou inflammatoires (lupus érythémateux disséminé et maladie de Crohn), les complications de la lèpre et contre certains cancers en raison de son activité de bloqueur de l’angiogenèse. En France, elle était délivrée depuis 1997 dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation pour des patients atteints de pathologies graves ou rares et en impasse thérapeutique. En avril 2008, une autorisation européenne de mise sur le marché a été accordée. La commercialisation en France a débuté en octobre 2009 mais uniquement à l’hôpital avec une surveillance stricte et la mise en place d’un plan de gestion des risques.

2Nous avons publié récemment dans Nature Medicine une étude menée en collaboration avec Christine Mummery de l’université de Leiden, qui montre que la thalidomide est bénéfique dans le traitement d’une maladie génétique vasculaire rare, la maladie de Rendu-Osler (MRO) ou télangiectasie héréditaire hémorragique. En France, sa fréquence varie de 1/2500 à 1/10 000 selon les zones géographiques. Cette maladie se traduit par des saignements de nez spontanés et répétés associés à des hémorragies digestives et des anémies sévères. La perte de sang peut atteindre un litre de sang par semaine, nécessitant des transfusions régulières. Le retentissement sur la qualité de vie est donc important et aucun traitement n’était jusqu’ici réellement efficace. Nous avons suivi sept patients MRO volontaires âgés de 48 à 75 ans présentant des atteintes importantes. Les participants ont reçu une dose quotidienne de 100 mg de thalidomide par voie orale pendant six mois à cinq ans. Nous avons observé une diminution de la fréquence et de la durée des saignements de nez et une élévation du taux d’hémoglobine dans le sang.

3L’intérêt de cette étude réside dans le mécanisme par lequel la thalidomide exerce ses effets sur les vaisseaux sanguins. Nous avons utilisé un modèle animal de la MRO pour étudier les effets de la thalidomide sur les anomalies vasculaires associées à cette maladie. La MRO est associée à un défaut de communication entre les cellules endothéliales qui forment le tube vasculaire et les cellules périvasculaires (cellules musculaires lisses et péricytes) apposées aux vaisseaux sanguins. Ces dernières sont capitales pour la formation et le maintien d’un réseau vasculaire fonctionnel (stabilité, densité vasculaire, diamètre des vaisseaux). Ce problème de communication entraîne une prolifération exagérée des vaisseaux sanguins distaux et des défauts de recrutement des cellules périvasculaires. Fragilisés, ces vaisseaux sanguins saignent en réponse à de légers traumatismes. Nous avons constaté que l’administration de thalidomide stimulait fortement le recouvrement des vaisseaux sanguins par les cellules périvasculaires et corrigeait les anomalies de la paroi vasculaire. La thalidomide n’agit donc pas comme simple bloqueur des vaisseaux sanguins mais contrôle la maturation de ces derniers. Le mécanisme d’action est double : d’une part, la thalidomide stimule la production d’un facteur de croissance essentiel au recrutement des cellules péri-vasculaires, le Platelet Derived Growth Factor-B et d’autre part elle stimule directement la prolifération et le degré de maturation des cellules périvasculaires. La thalidomide semble favoriser l’interaction entre les cellules endothéliales et les cellules murales contrôlant la densité du réseau vasculaire, le diamètre et la perméabilité des vaisseaux sanguins. In fine, la thalidomide, grâce à ses propriétés sur la stabilisation du réseau vasculaire, réduit les saignements associés aux malformations vasculaires spécifiques de la MRO.

4Ces résultats fournissent la première preuve, à notre connaissance, qu’un traitement ciblant les cellules périvasculaires peut avoir des effets bénéfiques sur les saignements dus à des malformations vasculaires. Plus généralement, ces nouvelles données pourraient expliquer l’action anti-tumorale de la thalidomide, un domaine dans lequel une cinquantaine d’essais cliniques ont lieu dans le monde. En stimulant la maturation du réseau vasculaire tumoral, la thalidomide pourrait favoriser la colonisation des tumeurs par les lymphocytes T tueurs capables de la détruire, la thalidomide étant connue par ailleurs pour stimuler l’activité de ces lymphocytes T.

Réseau vasculaire de la peau de souris sauvage (à gauche), de souris MRO (au centre). Un défaut de recrutement des cellules périvasculaires est observé au niveau des artères (flèches) corrigés par la thalidomide (à droite).

Réseau vasculaire de la peau de souris sauvage (à gauche), de souris MRO (au centre). Un défaut de recrutement des cellules périvasculaires est observé au niveau des artères (flèches) corrigés par la thalidomide (à droite).

Dans la maladie de Rendu-Osler, les cellules endothéliales ont du mal à recruter les cellules périvas­culaires. Il en résulte une hyper vascularisation avec des anomalies de diamètre des vaisseaux sanguins. La thalidomide entraîne un retour à la normale de la couverture musculaire des vaisseaux sanguins bloquant la prolifération anormale des cellules endothéliales.
a : artère ; v : veine

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Table des illustrations

Titre Réseau vasculaire de la peau de souris sauvage (à gauche), de souris MRO (au centre). Un défaut de recrutement des cellules périvasculaires est observé au niveau des artères (flèches) corrigés par la thalidomide (à droite).
Légende Dans la maladie de Rendu-Osler, les cellules endothéliales ont du mal à recruter les cellules périvas­culaires. Il en résulte une hyper vascularisation avec des anomalies de diamètre des vaisseaux sanguins. La thalidomide entraîne un retour à la normale de la couverture musculaire des vaisseaux sanguins bloquant la prolifération anormale des cellules endothéliales. a : artère ; v : veine
URL http://lettre-cdf.revues.org/docannexe/image/887/img-1.png
Fichier image/png, 627k
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Pour citer cet article

Référence papier

La Lettre du Collège de France no 30, Paris, Collège de France, juillet 2010, p. 8-9, ISSN 1628-2329.

Référence électronique

Franck Lebrin, « Thalidomide et traitement des anomalies vasculaires de la maladie de Rendu Osler », La lettre du Collège de France [En ligne], 29 | juillet 2010, mis en ligne le 20 mai 2011, consulté le 23 novembre 2017. URL : http://lettre-cdf.revues.org/887

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Droits d’auteur

© Collège de France

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