Navigation – Plan du site
Actualité
Professeurs invités

Développement, dégénérescence et régénération des circuits neuronaux

Marc Tessier-Lavigne
p. 11-12

Notes de l’auteur

M. Tessier-Lavigne, invité par l’Assemblée des professeurs à l’initiative du Pr Christine Petit, a donné en mars-avril 2010 quatre conférences.

Texte intégral

Pr Marc Tessier-Lavigne

© P. Imbert, Collège de France

1Le cerveau est l’organe le plus complexe du corps. Il est le siège de la perception, de la cognition, et du contrôle du mouvement ; il fait de nous ceux que nous sommes. Ces fonctions multiples du cerveau sont déterminées par la centaine de milliards de neurones qui le composent, et par le réseau de connexions entre ces neurones. Ce réseau apparaît pendant le développement embryonnaire, quand chaque neurone émet un prolongement mince, appelé axone, qui navigue dans le cerveau jusqu’à atteindre ses cibles et établir des connexions spécifiques, ou synapses, avec d’autres neurones. L’axone peut se ramifier, permettant ainsi à chaque neurone de former des synapses avec plusieurs cibles (plus de cent en moyenne pour les connexions d’un neurone cortical à ses cibles corticales).

2Le fonctionnement du cerveau dépend de la précision de ces connexions et de leur intégrité. Un défaut de constitution des circuits du cerveau pendant le développement peut entraîner une maladie neurologique. Dans les maladies neurodégénératives, les synapses sont perdues, les axones dégénèrent, et les circuits sont de ce fait interrompus, ce qui peut conduire à la démence ou à des troubles moteurs, comme dans la maladie de Parkinson par exemple. À la suite d’une lésion de la moelle épinière ou d’un accident vasculaire cérébral, les axones sont interrompus, entraînant la paralysie et d’autres dysfonctionnements ; les axones doivent repousser pour rétablir leurs connexions avec les autres neurones.

3Au cours des deux dernières décennies, des progrès importants ont été réalisés dans l’identification des molécules impliquées dans le développement, la dégénérescence et la régénération des connexions neuronales. Les trois premières conférences ont résumé ces progrès, avec une référence particulière à nos travaux sur ces sujets, tandis que la quatrième conférence a examiné les perspectives de transfert de ces découvertes dans le domaine médical, par l’industrie pharmaceutique et biotechnologique, pour traiter certaines maladies neurologiques.

Assemblage des neurones du cerveau : logique et mécanismes du guidage axonal

4Dans l’embryon, l’élongation des axones est guidée par des molécules chimio-attractives et chimio-répulsives. Dans les années 1990, quatre familles canoniques de protéines impliquées dans l’orientation des axones en croissance ont été découvertes : nétrines, sémaphorines, ephrines et protéines slit. Ces molécules sont conservées dans l’évolution, et peuvent être bifonctionnelles, attirant certains axones et en repoussant d’autres. Des morphogènes (membres des familles Hedgehog, Wnt et BMP) et des facteurs de croissance sont également impliqués. D’autres signaux de guidage axonal continuent d’être identifiés (notamment des membres de la superfamille des immuno-globulines), mais toutes ces molécules ne peuvent rendre totalement compte du cheminement d’un axone depuis son origine jusqu’à sa cible, ce qui indique que notre connaissance de ces signaux est encore incomplète. Des mutations de gènes codant pour des molécules de guidage axonal ont été identifiées dans plusieurs maladies neuro-logiques familiales.

5Pour parcourir de longues distances, les axones doivent traverser des cibles intermédiaires. L’axone est d’abord attiré par la cible, puis, quand il l’atteint, repoussé par elle, ce qui lui permet de poursuivre son trajet. Les mécanismes permettant l’alternance entre attraction et répulsion des axones par une cible intermédiaire sont encore mal compris, mais ils font l’objet de recherches très actives, car leur compréhension pourrait être mise à profit pour tenter de réparer des lésions axonales.

Recâblage du cerveau :
mécanismes de la régénération neuronale

6En cas de blessure de la moelle épinière, les axones reliant le cerveau à la moelle épinière peuvent être rompus, ce qui conduit à une paralysie. Chez les vertébrés supérieurs, cette paralysie est souvent définitive parce que les axones ne parviennent pas à se régénérer. Les mécanismes qui empêchent la régénération des axones dans le système nerveux central sont encore mal compris. Les axones du système nerveux périphérique, quant à eux, peuvent se régénérer grâce à la réactivation d’un programme de croissance embryonnaire dans les neurones correspondants. La conférence a présenté les progrès dans l’identification des molécules impliquées dans ce programme, qui, s’il est activé dans les neurones du système nerveux central, pourrait stimuler la régénération axonale. La régénération est également bloquée par des facteurs inhibiteurs, présents dans l’environnement des axones lésés, et qui sont activement recherchés. Ont également été discutés les résultats récents suggérant que les molécules de guidage axonal qui fonctionnent durant la vie embryonnaire pourraient être réutilisées pour bloquer la régénération axonale, ce qui offre des perspectives thérapeutiques intéressantes pour stimuler la réparation.

Auto-destruction neuronale et maladies neurodégénératives

7Pendant le développement embryonnaire, les axones sont produits en excès, et leur nombre décroît ensuite par un mécanisme de dégénérescence, dont les bases moléculaires sont encore mal comprises. De précédentes études avaient suggéré que les mécanismes de la dégénérescence axonale sont très différents de ceux qui président à la mort des neurones eux-mêmes. Cependant, des études plus récentes suggèrent l’implication d’un module canonique de mort cellulaire impliquant Bax et des caspases effectrices, avec cependant quelques différences mineures. Les mécanismes qui déclenchent la dégénérescence axonale, et qui sont situés en amont de ce module, ont également été présentés, en mettant l’accent sur l’implication des molécules de guidage axonal. La conférence s’est terminée par une discussion sur un mécanisme de dégénérescence chez l’embryon, qui implique la protéine précurseur amyloïde, facteur causal dans la maladie d’Alzheimer. Cette constatation suggère que la dégénérescence chez l’embryon et à l’âge adulte peut impliquer des mécanismes similaires. Ces découvertes constituent autant de pistes à explorer dans la recherche de nouveaux traitements contre les maladies neurodégénératives.

Révolution biologique, médecine moléculaire, et avenir de la biotechnologie

8L’explosion des connaissances en sciences biologiques au cours des deux dernières décennies a accéléré notre compréhension des mécanismes des maladies humaines. Cette connaissance est actuellement exploitée pour développer des médicaments contre les maladies qu’on sait encore mal traiter. Cette conférence a décrit comment la progression spectaculaire de nos connaissances sur le cancer, à partir des années 1990, a stimulé le développement de centaines de médicaments anticancéreux, qui sont actuellement en phase d’essai clinique. Les autres domaines de la pathologie sont en train de s’ouvrir à cette démarche, notamment l’immunologie, les maladies infectieuses, et les maladies du métabolisme. La neurologie est à la traîne, malgré des progrès certains dans la compréhension des maladies neurodégénératives, mais la compréhension des troubles psychiatriques est encore balbutiante. Les défis que doit relever l’industrie pour exploiter ces nouvelles connaissances ont été discutés. Un modèle de découverte de médicaments s’appuyant sur l’organisation de la recherche scientifique à Genentech a été présenté.

Haut de page

Table des illustrations

Légende Pr Marc Tessier-Lavigne
Crédits © P. Imbert, Collège de France
URL http://lettre-cdf.revues.org/docannexe/image/827/img-1.jpg
Fichier image/jpeg, 19k
Haut de page

Pour citer cet article

Référence papier

Lettre du Collège de France n° 30, Paris, Collège de France, p. 11-12, ISSN 1628-2329.

Référence électronique

Marc Tessier-Lavigne, « Développement, dégénérescence et régénération des circuits neuronaux », La lettre du Collège de France [En ligne], 30 | décembre 2010, mis en ligne le 01 décembre 2010, consulté le 20 novembre 2017. URL : http://lettre-cdf.revues.org/827

Haut de page

Auteur

Marc Tessier-Lavigne

Vice-Président exécutif de la recherche et responsable scientifique de Genentech Inc. (Californie, États-Unis)

Haut de page

Droits d’auteur

© Collège de France

Haut de page