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International

Les progrès récents en biologie et chimie des lipides et leurs conséquences médicales

Edward A. Dennis
p. 26

Texte intégral

Le rôle de la lipidomique dans la santé et la maladie

1Les sciences « -omiques » ont pris leur essor à la fin du xxe siècle avec le séquençage du génome humain. Le xxie siècle est marqué par le développement de l’analyse protéomique intégrale, cependant la tendance actuelle est à la métabolomique, science caractérisée par l’identification et la quantification de tous les constituants moléculaires de la cellule, y compris ses acides nucléiques, acides aminés, sucres et lipides. Ces derniers comportent de loin le plus grand nombre d’espèces moléculaires distinctes dans le métabolisme cellulaire, avec des dizaines de milliers de molécules lipidiques différentes présentes dans les cellules et les tissus. Nous avons développé de nouvelles techniques lipidomiques reposant sur la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse, appelées « CLASS » (Comprehensive Lipidomics Analysis by Separation Simplification, analyse lipidomique globale par simplification de séparation) que nous avons mobilisées pour l’analyse omique complète d’environ 500 lipides de macrophages activés dans la réponse immunitaire, intégrant une analyse transcriptomique, protéomique et métabolomique de métabolites lipidiques. Nous avons également dressé le profil lipidique du plasma humain afin de quantifier près de 600 espèces moléculaires lipidiques distinctes présentes dans toutes les catégories lipidiques des mammifères. Ceci a d’importantes implications pour le futur de la médecine appliquée et pour la compréhension des mécanismes des pathologies.

L’acide gras Omega-3 : rôle dans l’inflammation, la rétine et la nutrition

2Dans le cadre du Consortium LIPID MAPS [www.lipidmaps.org], notre laboratoire a développé une approche rigoureuse et globale permettant l’analyse lipidomique de centaines d’acides gras, d’acyléthanolamines et d’eicosanoïdes inflammatoires, y compris de leurs nombreux métabolites résultant de réactions d’un ensemble de cyclooxygénases, de lipoxygénases, de cytochromes P450 et d’oxydation non-enzymatique produisant des isoprostanes simples mais aussi combinés.

3Cette analyse lipidomique nous a permis de caractériser la signalisation lipidique cellulaire des récepteurs de type Toll (Toll-like receptors, TLR) et purinèrgiques, ainsi que leur « synergie » dans des macrophages activés par des endotoxines afin de modéliser l’infection et l’inflammation. L’avancement de notre compréhension des mécanismes de la réponse inflammatoire et du rôle central des eicosanoïdes a été facilité par des expériences récentes comparant divers macrophages primaires avec des lignés cellulaires, ainsi qu’au travers de l’analyse des flux de métabolites dans les macrophages et de leur analyse protéomique. L’analyse lipidomique de cellules complémentées avec de petites quantités d’acides gras Oméga-3 – acide eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA) – renseigne sur les effets généraux de l’EPA et du DHA sur les eicosanoïdes inflammatoires et leur mécanismes d’action. L’EPA et le DHA sont également essentiels dans la synthèse de très longues chaines d’acides gras, qui joue un rôle central dans la fonction rétinienne.

Phospholipases : évolution au niveau membranaire des fonctions catalytiques et cellulaires

4La cascade inflammatoire est initiée par la libération d’acide arachidonique libre par un type de phospholipase A2, appartenant à une super-famille d’enzymes interagissant avec les phospholipides membranaires. La super-famille des phospholipases A2 (PLA2) est composée de 16 groupes et de nombreux sous-groupes, constituant un ensemble varié d’enzymes partageant une activité catalytique commune due à leur évolution convergente. Néanmoins, les différents types de PLA2 présentent des structures tridimensionnelles et résidus catalytiques uniques, ainsi qu’une localisation tissulaire spécifique, des fonctions biologiques propres, et des interactions allostériques uniques avec les membranes. Ces dernières années, l’approche par la spectrometrie de masse centrée sur l’échange isotopique hydrogène/deutérium a permis de mieux comprendre comment les différents PLA2 s’associent aux membranes phospholipidiques, et quels sont leurs substrats spécifiques et leurs inhibiteurs moléculaires.

Le rôle des eicosanoïdes dans l’hyperalgésie inflammatoire et la douleur

5L’hyperalgésie inflammatoire et diverses formes de douleur induisent la production de lipides bioactifs essentiels dans la moelle épinière et le liquide cérébrospinal. L’analyse lipidomique a démontré la production de nombreux eicosanoïdes bioactifs, y compris le rôle nouveau, dans l’hyperalgésie inflammatoire, des hépoxilines A3 et B3 épinières dérivées de la 12-lipoxygénase, qui activent les récepteurs TRPV1 et TRPA1. Par ailleurs, l’administration intrathécale d’hépoxiline induit l’hyperalgésie chez le rat. Les formes spécifiques de l’enzyme 12-lipoxygénase responsables de la production d’hépoxilines ont été identifiées, ainsi que l’origine cellulaire dans la moelle épinière.

Le Pr Edward A. Dennis a été invité par l’Assemblée des professeurs, sur la proposition du Pr Marc Fontecave

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Pour citer cet article

Référence électronique

Edward A. Dennis, « Les progrès récents en biologie et chimie des lipides et leurs conséquences médicales », La lettre du Collège de France [En ligne], 35 | décembre 2013, mis en ligne le 01 octobre 2015, consulté le 20 octobre 2017. URL : http://lettre-cdf.revues.org/2399

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Auteur

Edward A. Dennis

Professeur émérite de chimie, biochimie et pharmacologie à l’université de Californie - San Diego (États-Unis)

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Droits d’auteur

© Collège de France

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