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Actualités

La thérapie génique

JAPAN PRIZE 2015
Alain FISCHER
p. 23-24

Texte intégral

1Le Pr Alain Fischer a été désigné le 29 janvier 2015 à Tokyo lauréat de la plus prestigieuse récompense scientifique japonaise, le Japan Prize, pour ses travaux “considérables sur la thérapie génique”.

2Le concept de thérapie génique est né dans les années 1970 à l’intersection des progrès des connaissances concernant l’ADN, support de l’hérédité, l’identification des premières mutations responsables de maladies génétiques puis de l’identification moléculaire de virus capables de pénétrer au sein des cellules. Ted Friedmann et quelques autres chercheurs américains ont ainsi proposé de modifier des virus pour leur faire transporter un gène afin de corriger une maladie génétique. De nombreuses années de tâtonnement ont été nécessaires pour voir émerger des virus modifiés (vecteurs) capables dans une certaine mesure de permettre la présence stable et l’expression d’un gène au sein d’une cellule cible. Néanmoins, l’application médicale se fit attendre en partie du fait d’une sous-estimation des difficultés rencontrées : il faut obtenir l’expression en quantité adéquate (mais pas excessive) d’une protéine au sein d’un nombre suffisant de cellules pour observer un effet thérapeutique ; il faut que cette expression soit durable et n’entraîne pas de conséquences fâcheuses. Encore aujourd’hui ces objectifs sont inatteignables pour un grand nombre de maladies ! Il fallait donc identifier le type de maladies pour lesquelles cette approche était envisageable. C’est ainsi que notre équipe, spécialiste des maladies héréditaires du système immunitaire, s’est intéressée à la thérapie génique. Ces maladies sont rares mais certaines sont incompatibles avec la vie : les déficits immunitaires combinés sévères (DICS), caractérisés par l’absence des globules blancs dénommés lymphocytes T. Ces maladies peuvent être traitées par allogreffe de cellules souches du système sanguin (hématopoïétique) mais avec des résultats mitigés en l’absence de donneur compatible.

3Nos travaux au cours des années 1990 nous ont conduits à étudier de façon détaillée les mécanismes moléculaires de DICS et à comprendre le fait que ces pathologies étaient des candidats “idéaux” pour une thérapie génique. En effet, nous avons compris avec Geneviève de Saint Basile, par l’étude notamment d’un patient atteint de DICS chez lequel la mutation s’était par chance spontanément corrigée – un revertant – que la correction d’un tout petit nombre de cellules précurseurs de lymphocytes T serait suffisante pour obtenir la production d’un très grand nombre de lymphocytes T dont la durée de vie est de plusieurs dizaines d’années. Bref, nous nous disions que : “si la thérapie génique n’était pas efficace pour ce type de situation aussi favorable, elle ne le serait pour aucune !”. Marina Cavazzana et Salima Hacein-Bey Abina ont alors préparé, mis au point et testé les vecteurs (dénommés rétroviraux), avant qu’un premier essai clinique ne débute en 1999. Les résultats de celui-ci ont montré qu’effectivement le raisonnement était juste puisque cette thérapie permet une correction stable dans le temps du déficit immunitaire, suffisante pour que ces enfants vivent dans un environnement normal sans risques infectieux particuliers, avec un recul qui atteint aujourd’hui 16 ans. Ces résultats ont été reproduits par une équipe britannique puis pour une autre forme de DICS par une équipe italienne. Comme souvent en médecine, les progrès ne s’accomplissent pas selon un schéma linéaire et simple. Nous avons en effet observé la survenue d’une complication sévère : leucémies chez un quart des patients traités. Même si cette complication a pu être traitée avec succès à l’exception d’un cas, de façon légitime ces essais cliniques ont été interrompus. Il a fallu “retourner” au laboratoire et, avec l’aide de nombreux collègues, il a été rapidement possible d’identifier le mécanisme responsable de cette complication, mécanisme qui est inhérent aux caractéristiques du vecteur viral utilisé. Plus important, ces résultats, dans le cadre de cette mobilisation internationale, ont permis de proposer une solution correctrice qu’avec Marina Cavazzana et Salima Hacein-Bey Abina nous avons mise en pratique au cours de ces dernières années. Ces nouveaux vecteurs apparaissent plus sûrs et efficaces, comme nous l’avons observé dans un essai clinique conduit conjointement à Paris, Londres et aux États-Unis. En parallèle, la mise en œuvre de vecteurs plus efficaces développés par plusieurs équipes permet aujourd’hui de traiter un nombre croissant de patients atteints de déficits immunitaires héréditaires, de maladies génétiques du système sanguin mais aussi de l’œil ou de la coagulation (hémophilie). La même technologie commence à être appliquée avec succès pour armer des lymphocytes T de patients atteints de certaines formes de leucémie pour combattre leurs maladies.

4Il faut cependant garder à l’esprit que beaucoup reste à faire pour renforcer l’efficacité de cette approche et s’assurer de sa sécurité. Une voie élégante pour les maladies héréditaires consisterait à ne plus chercher à ajouter un gène au génome cellulaire mais à corriger précisément la mutation. Les outils pour ce faire existent, dérivés notamment des travaux récents sur des enzymes capables de cliver de façon très spécifique l’ADN (des formes de ciseaux moléculaires), bien que leur degré d’efficacité et de sécurité soient encore insuffisants pour une application médicale. Nous sommes néanmoins entrés dans l’ère où la thérapie génique prend une place au sein de l’arsenal thérapeutique de certaines maladies génétiques mais aussi acquises.

Les professeurs du Collège de France lauréats de ce prix créé en 1985 :

  • Xavier Le Pichon en 1990

  • Jacques-Louis Lions en 1991

  • Jozef Schell en 1998

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Pour citer cet article

Référence électronique

Alain FISCHER, « La thérapie génique », La lettre du Collège de France [En ligne], 40 | août 2015, mis en ligne le 01 septembre 2015, consulté le 25 juin 2017. URL : http://lettre-cdf.revues.org/2087

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Auteur

Alain FISCHER

Médecine expérimentale

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Droits d’auteur

© Collège de France

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