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Leçons inaugurales

Immunité, génétique et médecine

Extraits de la leçon inaugurale du 15 mai 2014
Alain FISCHER
p. 4
Traduction(s) :
Immunity, Genetics and Medicine

Texte intégral

1L’étude et la compréhension des maladies infectieuses, auto-immunes, inflammatoires et des allergies relèvent en grande partie de l’immunologie.

2Le défi est gigantesque car leur déterminisme est variable, alliant des composantes héréditaires et environnementales difficiles à reconstituer. La génétique a contribué au progrès récent de l’immunologie, en particulier à celui de l’immunologie humaine. Depuis longtemps, il a été observé une variabilité individuelle de la vulnérabilité aux agents infectieux. Dans les années 1950, Anthony Allison démontra le premier qu’un trait génétique pouvait être sélectionné dans l’espèce humaine parce qu’il confère une capacité de résistance à un agent infectieux. L’épidémiologie a permis de démontrer le poids de l’hérédité dans la survenue des maladies infectieuses : ainsi Thomas Teasdale, il y a vingt-cinq ans, a montré que le risque de mort prématurée provoquée par une infection à l’âge adulte est 5,8 fois supérieur si un parent biologique est lui-même décédé précocement d’infection alors que ce sur-risque n’est pas observé dans le cas d’un décès précoce par infection d’un parent adoptif. Quel est ce risque, comment l’apprécier ?

3C’est ici qu’entre en scène le champ de la médecine qui est le mien : celui des maladies rares et héréditaires du système immunitaire appelés déficits immunitaires héréditaires (DIH). Il existe toute une série de maladies rares, voire exceptionnelles (1 cas / 1 million de naissances, par exemple), au cours desquelles le système immunitaire est altéré, provoquant de façon variable vulnérabilité infectieuse, maladies auto-immunes ou inflammatoires, allergies et parfois cancers. On estime qu’environ 1 individu sur 4 à 5 000 naît avec une telle pathologie. On dénombre aujourd’hui environ 250 de ces pathologies. Elles sont provoquées – en première approximation – par un événement unique : la mutation d’un gène responsable de la perte ou, plus rarement, du gain de fonction de la protéine correspondante. L’étude de ces DIH – comme de bien d’autres maladies génétiques rares – constitue un observatoire exceptionnel de la biologie humaine et de ses anomalies. Cette démarche comporte un triple intérêt : identifier pièce par pièce les éléments clés du système immunitaire nécessaires à son développement, ses fonctions effectrices et sa régulation ; contribuer par ce fait à la compréhension des mécanismes mis en jeu lors du contrôle d’une infection, de la prévention d’une inflammation excessive ou d’une réponse auto-immune ; permettre un diagnostic précis de ces maladies et parfois l’élaboration d’une thérapeutique. Cette approche s’est avérée et s’avère encore féconde.

4Un exemple a trait à la tolérance au soi dont le défaut provoque les maladies auto-immunes. Les lymphocytes T et B réagissant contre nos propres antigènes ne sont pas, normalement, pathogènes. Comment sont-ils effectivement maîtrisés ? La réponse à cette question provient, en partie, de l’étude de maladies héréditaires rares responsables d’une susceptibilité à l’auto-immunité. Notre contribution principale, avec Frédéric Rieux-Laucat, a consisté à identifier les anomalies héréditaires du gène codant une protéine appelée FAS chez des patients atteints d’un syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité. FAS est un récepteur membranaire présent notamment à la surface des lymphocytes T et B. Sa liaison par un ligand, le ligand de FAS, présent à la surface des lymphocytes T activés, provoque la mort des lymphocytes qui sont activés de façon chronique – ce qui est exactement la situation rencontrée pour des lymphocytes spécifiques d’antigènes du soi. Ce système de communication moléculaire, qui peut agir de façon intra- ou intercellulaire, contrôle ainsi l’échappement éventuel de lymphocytes T et B auto-réactifs. Il a également été montré que des mutations somatiques, « acquises », du même gène pouvaient favoriser l’émergence de lymphocytes auto-réactifs et par conséquent de certaines maladies auto-immunes, puisque de tels lymphocytes acquièrent un avantage sélectif de survie. Cette observation constitue le fondement d’une hypothèse susceptible d’expliquer des maladies auto-immunes courantes : l’accumulation de mutations somatiques de gènes contrôlant la mort ou la division cellulaire au sein des lymphocytes T et / ou B auto-réactifs favoriserait leur échappement et donc l’induction d’une auto-immunité, selon un modèle proche de l’oncogenèse.

Leçon inaugurale parue aux Éditions Fayard le 5 novembre 2014 et disponible sur le site www.college-de-france.fr à la page du Professeur.

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Table des illustrations

URL http://lettre-cdf.revues.org/docannexe/image/1929/img-1.jpg
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Pour citer cet article

Référence électronique

Alain FISCHER, « Immunité, génétique et médecine », La lettre du Collège de France [En ligne], 39 | mars 2015, mis en ligne le 01 août 2015, consulté le 24 mars 2017. URL : http://lettre-cdf.revues.org/1929

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Auteur

Alain FISCHER

Médecine expérimentale

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Droits d’auteur

© Collège de France

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